Investigation of anticancer properties of the novel synthesixed pyrrole derivatives as potential tyrosine kinase inhibitors

Abstract

In cancer treatment, chemotherapy has some serious side effects, because it targets active cells which might not be cancer cells. Mouth, hair, nail, bone marrow cells are some examples of active cells. For the reason that chemotherapy has side effects, targeted therapy become more important. Tyrosine kinases are most interested target, because they are necessary for cell growth and metastasis. Active form of tyrosine kinases can cause tumour growth and proliferation, angiogenesis, metastasis and antiapoptotic effects. Based on these vital role of tyrosine kinases, they became more important target in cancer treatment. Pyrrole derivatives have been used chemotherapy drugs for years. Semaxanib and Sunitinib, indole derivatives, are tyrosine kinase inhibitors. The main purpose of this research is to investigate the biologic activities of novel synthesized seven pyrrole derivatives, their activities on migration, apoptosis, cell cycle, and mTOR downstream as a potential tyrosine kinase inhibitor. The results of this research proved that these seven compounds have toxicity on HeLa cells with the IC50 values of 140.60 μM, 382.82 μM, 366.44 μM, 542.00 μM, 255.86 μM, 148.59 μM, 171.40 μM, respectively, but toxicity effects of drugs do not depend on apoptosis mechanism. Beside this, D1 and D3 were able to effect cell cycle by arresting at S phase for D1 and G1 phase for D3. It was demonstrated that D1 and D3 inhibited cell migration. And this inhibition was reported as in a relation with overexpression of p- 4EBP1, inhibition of p-p70S6K (Thr) and p-p70S6K (Shr) proteins. Considering all results, D1 and D3 might be potent inhibitory of metastasis of HeLa cells with respect to its effect on cell cycle, migration, p-4EBP1, p-p70S6K (Ser), and p-p70S6K (Thr) protein levels.

Kemoterapi aktif hücreleri hedef aldığı için kanserli olmayan hücrelere de zarar verebilir. Ağız, saç, tırnak ve kemik iliği hücreleri insan vücudundaki aktif hücrelere örnek verilebilir. Kemoterapinin bu yan etkilerinden dolayı, hedeflenmiş kanser tedavileri daha fazla önem kazanıyor. Tirozin kinazlar hücre büyümesi ve metastaz üzerindeki etkilerinden dolayı araştırmacılar tarafından en çok dikkat edilen hedefler arasındadır. Aktif formdaki tirozin kinaz tümör büyümesine, hücre çoğalmasına, anjiyogeneze, metastaza ve anti-apoptotik etkiye neden olabilir. Bu önemli etkilerinden dolayı hedeflenmiş kanser tedavisinde en önemli hedef haline gelmişlerdir. Pirol ve türevleri yıllardır kemoterapi ilacı olarak kullanılmaktadır. Semaxanib ve Sunitinib tirozin kinaz inhibitörü olarak kullanılmaktadır ve pirol/indol halkasından türevlenmişlerdir. Bu çalışmanın ana amacı yeni sentezlenen yedi molekülün biyolojik aktivitelerini, migrasyon, apoptoz, hücre döngüsü ve mTOR yolağına etkilerini potansiyel tirozin kinaz inhibitörü olarak incelemektir. Araştırmanın sonucunda bu yedi yeni molekülün HeLa hücreleri üzerinde sitotoksik etkiye sahip olduğu, IC50 değerlerinin sırasıyla 140.60 μM, 382.82 μM, 366.44 μM, 542.00 μM, 255.86 μM, 148.59 μM, 171.40 μM olduğu, fakat bu etkinin apoptoz mekanizması ile ilgili olmadığı belirlenmiştir. D1 molekülü hücre döngüsünde S fazında birikmeye sebep olurken, D3 molekülü ise G1 fazında birikmeye neden olmuştur. Bunun yanında bu iki ilacın hücre migrasyonunu inhibe ettiği raporlanmıştır. Ayrıca yapılan çalışmalarda bu inhibasyonun p-p70S6K (Thr) ve p-p70S6K (Ser) proteinlerinin inhibasyonu, p-4EBP1 proteininin ekspresyonu ile alakalı olduğu raporlanmıştır. Tüm sonuçlar düşünüldüğünde D1 ve D3’ün HeLa hücrelerini, hücre döngüsünü, migrasyonu p-4EBP1, p-p70S6K (Ser), and p-p70S6K (Thr) protein seviyelerini etkileyerek metastazı önleyebileceği raporlanmıştır.