Studies toward the synthesis of novel MDM2 inhibitor candidates

Abstract

Protein protein interactions are valuable targets to discover novel anticancer agents. One of these is the p53-MDM2 interaction. In one of these interaction MDM2 protein inhibits p53 protein and may cause cancer. New drugs that inhibit this interaction are important for the treatment of cancer. One class of these anticancer agents are morpholinone derivative. In this study, it is aimed to synthesize new morpholinone derivatives. (R)-2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetic acid was used as starting material for the synthesis. The first step was a trityl protection of amine with trityl chloride. Trityl protected amino acid was first reduced to N-Trt amino alcohol with LiAlH4 then oxidized to aldehyde by using Dess-Martin periodinane. The resulting aldehyde was reacted with 3-chlorophenylmagnesium bromide. This part of the synthesis was performed successfully. Then addition of methyl fumarate to this Grignard product was studied by a coupling reagents such as HATU. All attempts were failed. Then trityl group was removed by TFA and successfully coupled with methyl fumarate by using HATU. All cyclization reactions in the presence of a base like hydroxide, alkoxide or NaH to form morpholinone skeleton was failed. The cyclization reaction with the potassim carbonate in alcohol was successful and the morpholinone skeleton was formed.

Protein protein etkileşimleri yeni antikanser ajanları keşfetmek için önemli etkileşimlerdir. Bu etkileşimlerden bir tanesi de p53-MDM2 etkileşimidir. Bu etkileşimde MDM2 proteini, p53 proteinini inhibe eder ve kansere neden olur. Kanser tedavisinde bu etkileşimi durduran yeni ilaçlar önemlidir. Bu antikanser ajan sınıfından biri morfolinon türevleridir. Bu çalışmada yeni morfolinon türevlerinin sentezlenmesi amaçlanmıştır. Sentez için başlangıç maddesi olarak (R)-2-Amino-2-(4-klorofenil) asetik asit kullanıldı. İlk adım, tritil klorür ile aminin tepkimesinden N-Trt korunmuş amin eldesidir. Tritil korumalı amino asit ilk önce LiAlH4 kullanılarak N-Trt amino alkolüne indirgenmiş, ardından ve Dess-Martin periodinan reaktifi kullanılarak aldehite yükseltgenmiştir. Elde edilen aldehit, 3-klorofenilmagnezyum bromür ile reaksiyona sokuldu. Sentezin bu kısmı başarıyla gerçekleştirildi. Daha sonra bu Grignard ürününe metil fumarat ilave edilmesi, HATU gibi bir birleştirme reaktifleri tarafından incelenmiştir. Bütün bu girişimler başarısızlıkla sonuçlandı. Daha sonra tritil grubu TFA ile ayrıldı ve HATU kullanılarak metil fumarat ile başarılı bir şekilde birleştirildi. Morfolinon iskeletini oluşturmak için hidroksit, alkoksit veya NaH gibi bir bazın varlığında bütün siklizasyon reaksiyonları başarısız olmuştur. Fakat methanol içerisinde potasyum karbonat ile oluşturulan siklizasyon reaksiyonu başarıyla gerçekleştirildi ve morfolinon iskeleti oluşturuldu.