İkinci Nesil Tirozin Kinaz İnhibitörlerinin ve Sfingozin Kinaz İnhibitörünün Philadelphia Kromozomu Pozitif Akut Lenfoblastik Lösemi Hücrelerindeki İnsan Telomeraz Enzimi (hTERT) Aktivitesi Üzerine Etkilerinin Belirlenmesi

Akut lenfobalstik Lösemi (ALL) kemik iliğinde ve periferal kanda erken evredeki gelişimi genetik/epigenetik faktörlerle inhibe olmuş ve olgunlaşmamış lenfoblasthücrelerinin artışı ile karakterize malign bir hematolojik kanserdir. ALL?de karşımıza çıkan yaygın genetik anomalilerden biri Philadelphia kromozomu olarak adlandırılan BCR/ABL translokasyonudur. BCR/ABL aşırı tirozin kinaz anlatımına sahip olup, kanserli hücrelerde hücre çoğalması, antiapoptoz, metastaz ve ilaç dirençliliğiyle ilişkili birçok yolağı aktive etmektedir. Günümüzde klasik kemoterapiye ek olarak BCR/ABL?i hedef alan, BCR/ABL?in tirozinkinaz aktivitesini bastırmak veya inhibe etmek üzere tirozinkinaz inhibitörleri kullanılmaktadır. Yine de Ph kromozomu taşımayan ALL hastaları ile kıyaslandığında Ph kromozomu pozitif ALL hastalarında tam remisyon sağlanamamaktadır. Bu nedenle tedaviye yönelik yeni stratejilerin geliştirilmesi oldukça önem arz etmektedir. Yapılan birçok in vitro ve in vivo çalışmada bir flavonoid olan luteolinin meme, akciğer, kolon gibi birçok farklı kanser türlerinde anti- kanser ve anti-tümör etkiye sahip olduğu gösterilmiş olup ALL üzerindeki etkisi gösterilmemiştir.Bu çalışmada, luteolinin Ph kromozomu pozitif ALL hücreleri için zamana ve doza bağımlı sitotoksik etkileri MTT hücre proliferasyon testi ve Tripan mavisi deneyi ile belirlenmiş, daha sonra, ?AnneksinV?Propidyum İyodür ikili boyama yöntemi?, ?Mitokondri zar potansiyelinde gerçekleşen değişimlerin ölçümü? ile luteolinin hücreler üzerindeki apoptotik etkileri; akım sitometri yöntemi ile de hücre siklusu üzerine etkileri ilk defa belirlenmiş olup, luteolinin hücre büyümesi ve çoğalması üzerine etkisi iki farklı sağlıklı hücre hatlarında da gösterilmiştir. Gerçekleştirilen real-time PCR ve western blot yöntemleri ile artan dozlarda luteolin uygulanan hücrelerde hücre çoğalması, apoptoz, ilaç dirençliliği, yaşlanma gibi birçok metabolizmada rol alan seramid sentaz genlerinin (SERS1-6), sfingozin kinaz (SK-1 ve SK-2) genlerinin, glukozilseramid sentaz (GCS) geninin ekspresyon düzeyleri üzerine olan etkisi mRNA ve protein düzeylerinde Ph pozitif ALL hücrelerinde ilk defa çalışmamızla gösterilmiştir. Sonuç olarak, elde edilen bulgular luteolinin Ph pozitif ALL hücreleri üzerinde sitotoksik, apoptotik ve sitostatik etkileri olduğunu, bununla birlikte luteolinin bu terapötik potansiyelde biyoaktif sphingolipid genlerini de regüle ettiğini gösterilmiştir.